Lynette Shaw is 30 jaar en razend populair sinds ze meedeed aan ‘American Goddess’, een programma rond plastische chirurgie. Door haar ‘makeover’ van mollige,onaantrekkelijke vrouw tot een knappe, slanke diva wist ze veel vrouwen hoop te geven, maar ze heeft ook haar tegenstanders. Nadat ze optrad als gastvrouw tijdens een show verdwijnt ze spoorloos uit haar kleedkamer. Sam, Martin, Danny en Jack beginnen een verwoede zoektocht naar Lynette.

Het welstellende echtpaar Lawrence en Terry Pierce viert met vrienden en familie het doopsel van hun dochtertje Nikki in hun riante villa. De ochtend nadien blijken zowel de baby als kinderoppas June vermist te zijn. Sam en haar collega’s vermoeden, net als de Pierces, dat June het kindje ontvoerde uit wraak omdat ze de avond voordien haar ontslag had gekregen. Maar kort nadien volgt een telefoontje waarbij een mysterieuze stem losgeld eist voor June én Nikki. Jack en zijn collega’s vinden dit een bijzonder vreemde oproep.

Radioloog Teddy Coda verdwijnt spoorloos uit zijn appartement. De jongeman was duidelijk in de ban van buitenaardse wezens en abducties, maar dat lijkt de speurders een té hilarisch spoor om te onderzoeken. Dus houden ze het ‘realistischer’… Een eerste piste is die van Teddy’s zwangere vriendin Sonya. Zij heeft echter al enkele weken niet meer met hem gesproken… omdat hij er rotsvast van overtuigd is dat buitenaardse wezens hun kind zullen ontvoeren. Bovendien blijkt dat de verdwenen Teddy in de veronderstelling leeft dat hij een buitenaards implantaat in zijn hersenen heeft.

Op een nacht merkt de politie het verlaten voertuig aan van Maureen Grady, een verpleegster in een brandwondencentrum. Maureen kreeg blijkbaar te kampen met autopech, maar ze is nu reeds enkele uren spoorloos. Haar echtgenoot en tienerzoon maken zich zorgen, maar gaandeweg ontdekken Sam, Danny en Martin dat de Grady’s niet zijn wie ze beweren. Hun verleden als anti-abortus-activisten steekt de kop op. Ondertussen wordt Jack door zijn ex-baas op het matje geroepen omdat hij zich nog niet heeft aangemeld voor zijn nieuwe job in Chicago.

Jack heeft zijn job bij de Cel Verdwijningen in New York opgegeven om samen met zijn vrouw Maria en hun twee dochters naar Chicago te verhuizen. Maar net voor vertrek blijkt dat Maria van hem wil scheiden en het hoederecht wil over de kinderen. Jack zit in zak en as. Een goede vriend raadt hem aan een rechtszaak aan te spannen. Maar om voor de rechter een goede indruk te maken, zou hij zijn oude job moeten kunnen terugkrijgen. Martin en Sam zijn buiten medeweten van hun collega’s een passionele relatie begonnen.

Will komt erachter dat Grace het helemaal niet erg vindt dat Ben vreemd gaat, dat doet zij ook. Will voelt zich alleen en teleurgesteld in zijn vrienden. Hij besluit zijn heil te zoeken op een ver en afgelegen eiland om tot rust te komen. Ondertussen maakt Jack gebruik van zijn huis, nu hij en Rosario gescheiden zijn. Het eiland blijkt niet alleen want plotseling duikt Will’s baas Ben op. Hij wil Will terug en is bereidt om enkele concessies te doen.

De verhouding tussen Grace en Will’s baas Ben is nog steeds behoorlijk bekoeld. Om de relaties onderling voorgoed te lijmen, regelt Will een etentje met Grace en Ben als gasten. En helpt.. Grace en Ben komen dichter bij elkaar, eigenlijk te dicht want de twee belanden zelfs in bed. Dat brengt Will in een moeilijk pakket. Zijn beste vriendin met zijn baas. Het wordt nog moeilijker als hij merkt dat zijn baas vreemd gaat en Will verdedigd Grace en neemt zijn ontslag.

Jack heeft een geweldige uitvinding gedaan, een heel zacht kussentje om op te zitten in de metro. Hij vraagt Will of hij zijn zakenpartner wil worden. Will besluit zijn vriend te helpen en het woord te voeren bij een stelletje geldschieters. Maar als de vergadering begint, komt Jack los. Hij krijgt een uitbrander van Will voor zijn flamboyante gedrag, maar de hoge heren smullen ervan en willen dat Jack Will dumpt. Grace heeft een gesprek met een prestigieuze klant om zijn woning te decoreren, ze krijgt echter concurrentie van de wereldberoemde binnenhuisarchitect Helena Carnes.

Will en Grace gaan op visite bij een oude leraar van hun school. Deze man is de inspiratie geweest voor zowel Will als Grace. Maar bij aankomst blijkt dat de man veranderd is in een cynische zeur die constant overhoop ligt met een goede vriendin. Will en Grace herkennen zichzelf en krijgen een kijkje in de toekomst. Karen moet een maaltijd leren koken voor de verjaardag van Stan voordat ze met hem naar bed moet. Jack zal het haar wel leren, maar het is uiteindelijk Ben die de chefkok blijkt. Jack is jaloers.

Wanneer Will en Jack gaan stappen, blijft Grace alleen achter. Maar dan ontmoet ze Valerie weer, een buurvrouw waar Grace het een tijdje geleden mee aan de stok heeft gehad. Maar nu klikt het behoorlijk en ze brengen de avond gezellig door in de flat van Grace, maar na afloop is ze een muziekdoos kwijt. Will vermoedt dat Valerie deze gestolen heeft. Ondertussen heeft Jack tijdens het stappen de hots gekregen voor Bill.